翻译重编码是指在蛋白质翻译过程中，核糖体不按既定的阅读框翻译，从而使同一个mRNA可以合成多个不同的蛋白质分子(1)。程序性核糖体移码是我们了解最多的一种翻译重编码现象，即在某些特殊情况下，核糖体在翻译延伸过程中会在mRNA的特定序列（X XXY YYZ基序）发生“滑动”，使核糖体从原定的阅读框(0框)切换到+1或-1框，从而产生N端由0框编码而C端由+1或-1框编码的移框蛋白 (1)。程序性核糖体移码广泛存在于RNA病毒中，如HIV和SARS-CoV-2利用这一机制产生关键的移框蛋白帮助病毒复制。然而在真核生物中，类似病毒特征的程序性核糖体移码不仅鲜有报道，且现有的证据也存在很大的争议 (2,3)。
2024年1月28日，伟德国际1946官方网生命科学中心党云琨课题组联合赖凡课题组在国际著名学术期刊Nucleic Acids Research（IF=19.16）上在线发表了题为“Ribosomal frameshifting at normal codon repeats recodes functional chimeric proteins in human”的研究论文（https://doi.org/10.1093/nar/gkae035） (4)。研究人员首次在人中揭示了一类与经典的程序性核糖体移码特征完全不同的、由短密码子重复介导的程序性核糖体移码，称为CRFS。该项研究暗示人类基因组的编码能力比过去理解的更丰富，且基因的调控方式更加多样化。
短密码子重复是指由连续三个以上相同密码子组成的基序，在正常人类基因组中广泛存在。研究人员利用多种报告系统，意外发现大多数正常的密码子重复可以作为顺式作用元件高效刺激核糖体发生移码，简称CRFS。受此启发，研究者分析了32个人体正常组织的蛋白质组学数据并鉴定出了大量由CRFS介导产生的移框蛋白片段。令人惊讶的是，所有正常组织都检测到移框蛋白的存在。
为了探索这些移码蛋白的功能，研究人员聚焦于在组蛋白去乙酰化酶HDAC1的mRNA内发生的CRFS。通过双荧光素酶报告系统、蛋白免疫印迹分析、FACS、IP-MS等实验，研究者不仅确认了CRFS发生于HDAC1 mRNA上游的(UAC)3密码子重复序列内，且其产生的移框蛋白HDAC1-FS可在17种人体组织检测到其存在。为了探索移框蛋白HDAC1-FS的功能，研究者通过一系列的实验研究，证明了HDAC1-FS是正常翻译的HDAC1蛋白的一种天然抑制因子，抑制H3K9ac上HDAC1的去乙酰化功能，从而抑制细胞迁移，并促进细胞凋亡。综上，该研究揭示了一类全新的翻译移码现象，对于我们了解人类基因组的编码方式和调控多样性打开了全新的视野。
伟德国际1946官方网生命科学中心党云琨研究员和赖凡研究员为该论文的共同通讯作者；副研究员任桂萍，硕士研究生顾晓倩和张璐为该论文的共同第一作者。
参考文献：
1. Rodnina, M., Korniy, N., Klimova, M., Karki, P., Peng, B., Senyushkina, T., Belardinelli, R., Maracci, C., Wohlgemuth, I., Samatova, E. et al. (2020) Translational recoding: canonical translation mechanisms reinterpreted. Nucleic acids research, 48, 1056-1067.
2. Khan, Y.A., Loughran, G., Steckelberg, A.L., Brown, K., Kiniry, S.J., Stewart, H., Baranov, P.V., Kieft, J.S., Firth, A.E. and Atkins, J.F. (2022) Evaluating ribosomal frameshifting in CCR5 mRNA decoding. Nature, 604, E16-E23.
3. Loughran, G., Fedorova, A.D., Khan, Y.A., Atkins, J.F. and Baranov, P.V. (2022) Lack of evidence for ribosomal frameshifting in ATP7B mRNA decoding. Mol Cell, 82, 3745-3749 e3742.
4. Ren, G., Gu, X., Zhang, L., Gong, S., Song, S., Chen, S., Chen, Z., Wang, X., Li, Z., Zhou, Y. et al. (2024) Ribosomal frameshifting at normal codon repeats recodes functional chimeric proteins in human. Nucleic Acids Res. https://doi.org/10.1093/nar/gkae035
